Рассмотреть пациента до молекул
Геномная медицина должна стать медициной будущего. Но и в наши дни она — уже не фантастика.
О существовании редких (орфанных) заболеваний сегодня знают почти все. Появилось понимание, что их причину надо искать на генном, молекулярном уровне.
Развитие молекулярной педиатрии в стране началось еще в 1989 году, когда в институте ядерной физики РАН впервые была внедрена ДНК-диагностика. Хотя делали ее буквально «на коленке». Рецепт термофильной полимеразы советские ученые разрабатывали сами; приборы были несовершенны, неточно держали температуру, но это было только начало.
— Многие опасались, что если будет известен геном, врач станет не нужен, но это не так, — уверена Валентина Ларионова, президент ассоциации специалистов в области молекулярной медицины, медицинской и лабораторной генетики имени Шварца. — Невозможно спрогнозировать проход человека по песку, хотя о существовании песчинок доподлинно известно. Не знаешь, например, что будет, если человек с геномным нарушением заболел ковидом. Пандемия показала, какое количество осложнений дала эта болезнь.
В 1992 году начаты молекулярно-генетические исследования о взаимосвязи факторов риска атеросклероза у детей и подростков и предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых. В 1993 году появился первый образовательный курс на кафедре генетики Ленинградского медицинского педиатрического института. В 2012 году организован первый стационар одного дня для пациентов с наследственными заболеваниями. В 2016 году в Санкт-Петербурге создали ассоциацию специалистов в области молекулярной медицины. А спустя пять лет проведенные исследования дали возможность глубже изучить молекулярные и метаболические основы клинических проявлений для персонализированного лечения ковида.
— Пандемия стала отличным катализатором развития технологий геномных данных, — считает Олег Глотов, доктор биологических наук, заведующий отделом экспериментальной медицинской вирусологии, молекулярной генетики и биобанкинга ДнКЦИБ ФМБА России. — Проходили исследования геномных данных у различных групп пациентов и в целом в популяции. Ученые выясняли природу цитокинового шторма на уровне генома, сформировали группы риска для дальнейших генетических исследований. У 840 пациентов обнаружили несколько генетических маркеров, которые ассоциированы с кардио- и нейропатиями, выявили редкие патогенные варианты с наследственной предрасположенностью к риску инфицирования и летальности от COVID-19. Благодаря пандемии мы очень сильно продвинулись в анализе геномных данных.
По мнению Валентины Ларионовой, сейчас в сфере диагностики наследственных заболеваний у нас в стране делается столько, сколько не делается в Eвропе. Только в России неонатальный скрининг расширен до 36 заболеваний, используются комбинированные, высокотехничные методы диагностики. Несмотря на ряд санкций, в том числе и по доступу к реактивной базе, российская медицина не остановила генетические исследования и тесты. Серьезно обсуждаются подходы к селективным скринингам наследственных заболеваний обмена веществ. В целом в регионах, а не только в Москве и Санкт-Петербурге, есть понимание, как развиваться в области диагностики наследственных заболеваний.
В Тюменской области в этой сфере есть свои энтузиасты-подвижники. В 2023 году в Тюмени на базе медицинского университета открыт детский центр липидологии для пациентов с нарушением липидного обмена. Он должен стать центром диагностики семейной гиперхолестериномии. Создана система маршрутизации: поликлиники формируют группы риска, а потом с предварительным диагнозом отправляют пациентов в липидный центр для дообследования, уточнения диагноза и проведения генетических обследований. Кроме того, на базе клиники ТМУ планируется создать орфанный центр.
Об этом говорили на недавней межрегиональной конференции «Стратегии диагностики, лечения, реабилитации и профилактики наследственных болезней обмена» в Тюменском медицинском университете, в научный комитет которой вошли представители десяти регионов и 23 учреждений здравоохранения и научно-исследовательских институтов. Результаты исследований в области геномной медицины представили ученые из Санкт-Петербурга, Тюмени, Архангельска, Иркутска, Смоленска, Чеченской Республики. Свой взгляд на проблему, подходы к ее решению были предложены разные, но участники конференции оказались единодушны, что истоки большинства взрослых неинфекционных болезней надо искать в детстве. Причем не только редких, но и распространенных. Атеросклероз, диабет, ожирение, остеопороз, деменцию, болезнь Паркинсона тоже можно определять, предупреждать и корректировать на генном уровне.
Одно из современных направлений превенции в медицине — диагностика первых признаков атеросклероза у детей. В Тюменском медицинском университете в рамках программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030» обследовали 1200 детей и выявили, что у каждого десятого высокий холестерин. Им проводят тесты на генетические заболевания, чтобы своевременно установить диагноз семейной гиперхолестеринемии, которая может стать одной из причин инфаркта в 45 лет или инсульта со смертельным исходом в 50 лет и даже раньше. И все это — результат недиагностируемого высокого холестерина.
— Не только СМА, но и семейная гиперхолестеринемия требует оценки молекулярных механизмов, -уверена Валентина Ларионова. — У таких заболеваний, как артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, истоки тоже в наследственности. Поэтому так важно понимание, какая она у ребенка. Без семейного анализа диагностическая значимость снижается. Нет ничего важнее семейного древа. Корни — это главное. Анамнез, анамнез и еще раз анамнез. Врачу надо уметь смотреть на больного, чтобы верно сложить пазл из симптомов.
В наследственных заболеваниях ничего нельзя сделать без молекулярных тестов. Без них невозможно выявить мутации, поставить точный диагноз, спрогнозировать лечение, назначить лекарственный препарат. Eсть такие заболевания, как например, муковисцидоз, у которых более тысячи мутаций в гене. И если одним пациентам можно назначить суперсовременный препарат, то другим он не поможет.
Сложность в том, чтобы вовремя поставить диагноз. Но у новорожденного не всегда сразу проявляются определенные клинические симптомы. Эволюция клинических признаков может произойти позже. Многие современные болезни — болезни накопления. Поэтому так важно отслеживать, что происходит с пациентом в динамике. По разным причинам система постоянного педиатрического наблюдения, выстроенная еще в СССР, не всегда срабатывает. Меняются врачи на участке, родители в поисках чуда обращаются то в один лечебный центр, то в другой. При этом каждый узкий специалист чаще всего видит только то, что его касается, а не картину в целом. Валентина Ларионова привела такой случай из практики: молодая мама заметила, что у ребенка в два месяца перестала расти голова. Она бегала по поликлиникам и умоляла: «Посмотрите, у ребенка перестала расти голова». Eе тревогу восприняли серьезно, только когда начался вал проблем — появился синдром дыхательных расстройств, гипотония. Диагноз поставили поздно. Смогли спасти жизнь, улучшить качество жизни, но не более того.
— То, что с нами сегодня происходит, — удручающая картина, — констатировала Светлана Малявская, завкафедрой педиатрии филиала СГМУ в Архангельске. — Некоторые болезни не выявляют, потому что экономически нецелесообразно. Другие остаются незамеченными.
Чтобы поставить правильный диагноз, от клинициста теперь требуются знания молекулярной природы заболеваний и молекулярной диагностики. Но эти дисциплины еще только начали изучать. Больной может иметь сразу несколько генетических заболеваний, да еще и с мутациями. Более того, мутации в одном и том же гене могут приводить к абсолютно разной клинической картине — от внутриутробного перелома костей до внезапного раннего выпадения зубов. Скорее всего, эти симптомы попадут в поле зрения врачей по их основной специализации. То есть с переломом отправят к травматологу, а с зубами — к стоматологу.
На конференции рассказывали и такой случай из клинической практики — у ребенка была гипертрофия десен, его несколько раз оперировали, но все возвращалось. Что происходит — разобраться не могли. Пока не повезло с врачом, который зацепился за необычный симптом, назначил обследование и выявил нарастание атрофии мозжечка, только тогда смогли поставить диагноз. Почему же стоматологи несколько лет не видели очевидного? Почему сразу не отправили пациента к врачу-генетику? Тогда бы диагноз ребенку поставили в десять месяцев, а не в 39, когда с лечением уже опоздали.
— Идет постоянная отсрочка постановки диагноза, потому что нет системного наблюдения, как это было раньше, — считает профессор Ларионова. — Нет настороженности врачей в отношении наследственных заболеваний. Рано поставленный диагноз и назначенное лечение изменили бы ситуацию в лучшую сторону. Но ранние симптомы не распознаются, поскольку они часто не те, что описаны в учебниках. Учебники пора переписывать с учетом того, что опубликовано в научных статьях.
Необходимы скрининговые детские программы. Eсть приказ Минздрава от 2017 года об их проведении, но в разных регионах он реализуется по-разному. В Чеченской Республике, например, у всех детей проверяют общий холестерин и железо, поскольку в многодетных семьях анемии встречаются чаще. В Красноярском крае губернатор подписал указ, что анализ на АЛТ и АСТ надо делать пациентам с неврологическими патологиями, поскольку выросла выявляемость нервно-мышечных заболеваний. А в Тюменской области не первый год пытаются добиться, чтобы анализ на холестерин делали детям по ОМС.
— Роль простых анализов и осмотров огромна, — подчеркивает Валентина Ларионова. — Другое дело, что с точки зрения наследственных заболеваний стандартную схему надо модернизировать, изменить порядок осмотров, их сроки. Eсть диссертационные исследования на эту тему.
Антонина Петрушина, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии Института материнства ТюмГМУ, рассказала о роли превентивной педиатрии — педиатрии, устремленной в будущее. В основе — персонифицированный подход к здоровью человека и семейный анамнез. В мировом тренде медицина четырех П — предиктивная (предсказательная), предупредительная (профилактическая), партисипативная (мотивирующая участие пациента), персонифицированная. Но и мы не отстаем. В 2018-м приказом Минздрава N 186 в России утверждена концепция превентивной, предиктивной, персонализированной медицины. Создан фонд развития персонифицированной медицины, цель которого — создание врачебно-цифровой системы управления индивидуальным человеческим капиталом.
Глубже изучить индивидуальность человека позволяют несколько новых научных дисциплин — не только генетика и геномика, но и протеомика, и метаболомика (изучает функциональное состояние клетки на уровне метаболизма), биоинформатика (применяет методы математического моделирования для биомониторинга). Eсть еще эпигенетика, которую называют надгенетикой, она исследует путь взаимодействия гена и окружающей среды. Ведь многие морфологические и функциональные свойства организма не только определяются генотипом, но и развиваются под влиянием окружающей среды. Эпигенетики утверждают, что только пять процентов генных мутаций, связанных с болезнями, являются полностью предопределенными. К радости человечества, гены не определяют абсолютно все. 95 процентов мутаций можно включить или выключить, изменив факторы образа жизни и внешней среды. Так, правильное питание новорожденных в первую тысячу дней жизни — ключевой механизм эпигенетических регуляторов здоровья.
Концепция персонифицированной медицины строится на геномном паспорте. Eго называют лучшим навигатором здоровья, сравнивают с «узкой, извилистой тропинкой с многочисленными барьерами и критическими периодами» — рождение, школа, институт, супружество, профессиональная карьера, — идя по которой, естественный предел жизни можно продлить до 125 лет. Генетический паспорт позволит разработать программу персонифицированной профилактики и своевременного лечения многих заболеваний. Хотя заглянуть в него, наверно, будет страшновато. То, что досталось нам по наследству, не всех порадует. Но трактовать данные должен только врач-генетик. Eго задача — не напугать, а предупредить и мотивировать. Медики считают, что наличие доказанного генетического риска заставит человека задуматься о своем здоровье и изменить образ жизни.
ФОТО WWW.TYUMSMU.RU
***
фото: Валентина Ларионова и Олег Глотов.